AACR 2020：索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗中晚期实体瘤Ⅰ期研究结果公布

2020年澳大利亚胰脏症研究课题学可能会(AACR)筹备可能会议由上地转为线上，于4同年27日-28日和6同年22日-24日分两次举办。开可能会期间，北京大学医院陆明教授值得一提的是其研究课题团队披露了和黄医药实质上研发的低剂量色氨酸激酶诱导（TKI）索凡替尼（surufatinib）协同尼尔弗单防（toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4改进型单克隆防体）用药越来越早对等肿的Ⅰ期病理研究课题结果（Abstract # 9563）。

研究课题推测，在发生发展全过程中的，异常静脉分解与的进展、转移、抗体逃离现场和致病密切涉及[1,2]，防静脉分解用药只能堵塞获取营养，“饿死”。然而，防静脉用药也可能会有“元气大伤”的时候，即有些症状可能会发生防静脉用药致病。近几年来有研究课题推测，集落刺激因子-1蛋白（CSF-1R）只能使涉及免疫肝细胞（TAM）向M2改进型（参与抗体诱导、促肿依赖性）散射，平衡微环境至抗体诱导正常，造变成肝细胞变成功做到“逃离现场”。可见，在防全过程中的，挽救微环境的抗体诱导正常，对于越来越有助于诱导发展至关重要。

索凡替尼是一种新改进型低剂量色氨酸激酶诱导（TKI），具防静脉分解和抗体平衡双重活性，其依赖性系统是：通过诱导静脉内皮糖蛋白蛋白（VEGFR 1/2/3）和变成纤维肝细胞糖蛋白蛋白（FGFR 1）来诱导新生静脉分解；还可通过诱导CSF-1R，减缓M2改进型TAM，促进舰载机对肝细胞的抗体须要的话（平面图1）。

平面图1 索凡替尼的防双重依赖性系统

体均科学实验显示，索凡替尼诱导各靶点的半诱导浓度（IC50）低，意味着索凡替尼与各靶点高抗体结合，诱导依赖性强，防强（平面图2）[3]。

平面图2 索凡替尼诱导各靶点的IC50

基于独特的防双重系统，索凡替尼具新一轮的防活性。多项即将透过的抗病毒均表明，索凡替尼在神经细胞内分泌、胆道胰脏以及其他多种对等肿（最主要胃胰脏、甲状腺胰脏、非小肝细胞胃胰脏等）颇潜力的及越来越佳的可靠性。

除了单药用药，索凡替尼与抗体用药的协同普遍应用也在探求中的。动物科学实验显示，在小鼠肠胰脏CT26模改进型中的，与单独用药远比，索凡替尼协同PD-L1或PD-1单防均可进一步提高防，加长小鼠猎食时间[4]。

基于上述，为此项Ⅰ期病理研究课题（索凡替尼协同尼尔弗单防用药越来越早对等肿）的进行奠定了基础，索凡替尼与尼尔弗单防协同普遍应用在越来越早对等肿中的具一定的普遍应用潜力。

研究课题法则

研究课题的主要起点是评价索凡替尼协同尼尔弗单防首次给药后28天内的施打限制毒性（DLTs），以探求最大耐受施打（MTD），确定Ⅱ期中的选施打（RP2D）。次要起点为评估用药的客观减缓率（ORR）、无进展猎食期（PFS）、总猎食期（OS）和病因控制率（DCR），并测定索凡替尼和尼尔弗单防的药代动力学（PK）。

施打弯道队列（n=16）采用习惯的“3+3”施打递增设计（索凡替尼150mg/200mg/300mg低剂量，每日1次），确定MTD；施打扩展队列（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg低剂量，每日1次），进一步评估协同建议的可靠性和（平面图3）。

平面图3 研究课题设计

研究课题结果

研究课题确立的肿种类改进型多，症状许多人覆盖范围广：截至2020年4同年10日，研究课题共确立30可有越来越早对等肿症状，大多数为神经细胞内分泌（neuroendocrine neoplasms，NENs），最主要神经细胞内分泌肿（neuroendocrine tumor，NET）和神经细胞内分泌胰脏（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此均还囊括结直肠胰脏（colorectal carcinoma，CRC）、胃胰脏（gastric adenocarcinoma，GC）、食管鳞胰脏（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和白血病鳞状肝细胞胰脏（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多个肿种（平面图4）。其中的，NET 8可有（G1/G2级4可有，G3级4可有）、NEC 13可有、CRC 4可有（其中的1可有丧母离地微卫星不稳定[MSI-H]）、GC 2可有、EC 2可有、MSCC 1可有。

症状均为既往标准用药无效或无理论上用药建议的不可摘除的白血病或渐进越来越早胰脏症症状，放弃过多线用药，其中的7可有放弃过防静脉分解用药，但都未放弃索凡替尼或抗体高级别诱导用药。

平面图4 入组变成员症状的基线特性和病因诊断情况

索凡替尼（250mg）协同尼尔弗单防具越来越佳的可靠性和抗性。索凡替尼250mg施打组变成员的≥3级用药涉及不顺惨剧（TEAEs）死亡率略低于300mg组变成员（25.0% vs 58.3%）。施打更改后，索凡替尼250mg组变成员的TEAEs特别是在略低于200mg和300mg组变成员（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。

索凡替尼（250mg）协同尼尔弗单防在各个对等肿中的都具特别是在的防活性。在29可有可评估的症状中的，整体DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200mg、300mg远比，索凡替尼250mg施打组变成员症状的猎食讨价还价越来越好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs症状的讨价还价众所周知特别是在，此均还有1可有EC、1可有CRC和1可有MSCC症状获得PR（平面图5）。现阶段，30%（10/30）的症状仍在用药中的。

平面图5 目标病灶最佳反应溪谷平面图

说明了

整体来看，对于越来越早对等肿，众所周知是NENs症状，索凡替尼协同尼尔弗单防具令人鼓舞的防活性，且抗性越来越佳，没有观察到预估均的安全信号。Ⅰ期研究课题得显露，索凡替尼RP2D为250mg/天。现阶段，索凡替尼协同尼尔弗单防用药对等肿的Ⅱ期多中的心病理研究课题（NCT04169672）已启动，研究课题结果很多人盼望。

陆明教授研究课题解读

从科学实验室到病理：验证索凡替尼与尼尔弗单防协同防依赖性

近几年来，抗体用药在研究课题行业拿下重大进展。现阶段，通过PD-L1、突变负荷（TMB）和微卫星正常等动物标志物寻找抗体用药讨价还价的潜在许多人是研究课题最近。然而这部分讨价还价许多人仅约占所有症状的20%，其余约80%的症状放弃抗体用药能否讨价还价，如何讨价还价，是病理的重要探求方向。

除了自身，微环境也可能会影响舰载机抗体系统。如何通过平衡微环境的抗体肝细胞（最主要淋巴肝细胞和免疫肝细胞等）系统，改善抗体诱导状况，从而进一步提高抗体高级别诱导的，是现阶段国际间病理协同非议的难题。而PD-1单防协同其他治疗，最主要防静脉用药、低剂量以及其他核酸用药，上半年彻底解决这一难题。

现阶段，PD-1单防协同小分子防静脉用药是最有期望的用药建议之一。索凡替尼是一种具防静脉分解-抗体平衡双重防依赖性系统的新改进型低剂量TKI，一不足之处可以通过诱导VEGFR 1/2/3和FGFR 1堵塞静脉分解；另一不足之处还能诱导CSF-1R，通过平衡TAM，促进舰载机对肝细胞的抗体须要的话。日本的REGONIVO研究课题中的，瑞戈非尼也是一种低剂量多靶点的多激酶诱导，与纳武利尤单防协同展示出显露协同防效果。

研究课题者猜测，索凡替尼/瑞戈非尼协同PD-1/PD-L1单防的协同依赖性可能与CSF-1R靶点有关。在微环境中的，CSF-1只能与其征募来的TAM强调的CSF-1R结合，诱导抗体肝细胞对的识别和抗体反应。诱导CSF-1只能解除TAM造变成的抗体诱导，改善PD-1单防治果，进一步提高整体的防。病理前研究课题显示，索凡替尼协同PD-1单防的特别是在优于单药用药。基于此，研究课题者将这种协同建议投入抗病毒，即本项Ⅰ期病理研究课题——这是一个从科学实验室到病理的探求全过程。

研究课题许多人覆盖范围越来越普遍，探求防静脉协同抗体用药在越来越多类改进型症状中的的

与此项研究课题相同，REGONIVO研究课题也是防静脉协同抗体用药主要用途对等肿的研究课题，但其结果的值得注意还有待验证。我们可能会简介REGONIVO研究课题，但将来非常考虑与之透过对比。防静脉与抗体用药协同的协同系统即已研究课题透彻，还须透过越来越多的抗病毒加以探求。

在入组变成员许多人不足之处，REGONIVO研究课题确立的是既往放弃过用药的越来越早GC和CRC症状。与REGONIVO研究课题远比，本研究课题症状许多人覆盖覆盖范围越来越普遍，最主要NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。

以Ⅰ期研究课题结果为基，对Ⅱ期研究课题充满信心

此项Ⅰ期研究课题的研究课题目的最主要两不足之处。第一，确定RP2D，同样最佳的索凡替尼施打强度。第二，初步观察索凡替尼与尼尔弗单防协同建议在各种越来越早对等肿中的的治果。

研究课题分为索凡替尼200mg、250mg和300mg三个施打组变成员。在可靠性不足之处，索凡替尼250mg施打组变成员的TEAEs死亡率越来越低，症状在≥3级TEAEs和施打更改后的TEAEs发生不足之处均展示出显露较好的抗性在不足之处，索凡替尼250mg组变成员的越来越佳，7可有症状达到PR，最主要NEC、EC、MSCC、CRC和胃非典改进型类胰脏（LAC）。基于以上数据库，索凡替尼250mg可作为Ⅱ期研究课题的中的选施打。尽管Ⅰ期研究课题确立症状的数量较少，但所获得的结果为先前Ⅱ期研究课题提供了很多简介，也进一步提高了研究课题者进行Ⅱ期研究课题的信心。

盼望进一步研究课题为协同建议病理必要性带入结论

本项Ⅰ期研究课题结果的披露令人振奋，在用药可靠性和适应证不足之处为下一步的Ⅱ期不断扩大样本量研究课题提供简介。现阶段，索凡替尼协同尼尔弗单防用药越来越早对等肿的各省市多中的心Ⅱ期病理研究课题从未启动，并开始下半年入组变成员症状，盼望Ⅱ期研究课题只能就该建议的病理必要性提供越来越多的结论。

本项Ⅰ期研究课题结果表明，索凡替尼与尼尔弗单防协同普遍应用，具特别是在的防。既往在肝胰脏、黑色素肿等中的的研究课题也表明，抗体微环境平衡涉及的核酸用药与抗体用药协同普遍应用，只能体现1+1＞2的防活性。这为核酸+抗体用药应主要用途行业提供了越来越多的思路。然而现阶段病理对于二者协同的协同防系统了解到尚能不新一轮，还须越来越多的基础研究课题透过深入探求。

初步探求拿下变成果，不断扩大样本量Ⅱ期研究课题稳步加快

此项研究课题最大的远比较在于，Ⅰ期研究课题只是探求性研究课题，主要是为先前研究课题做打算。下一步研究课题原计划是透过不断扩大样本量的Ⅱ期病理研究课题，主要观察协同用药的病因控制情况和症状猎食时间。现阶段已在各省市性5家研究课题中的心从未启动，上半年很快完变成症状入组变成员。

简介文献：

1. Neen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-4942. Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-11213. Xu JM, et al. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42076-42086.4. Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13 Suppl): Abstract nr 4187